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我国学者在天然产物集群式高效合成研究中取得重要进展
2017年06月14日    作者: 张艳,杨俊林,陈拥军    发布 : 化学科学部

结构复杂多样的天然产物作为创新药物的重要来源,在新药发现中起到重要的作用。在小分子化学药物中,近60%来源于天然产物及其类似物。如何高效获得具有多种多样特异结构的天然产物,则是新药筛选长期面临的难题。传统手段由动植物产品、微生物发酵液进行分离获得天然产物,在大多数情况下难以满足新药研究对天然产物的需求。天然产物全合成为解决这一科学问题提供了可能的途径,但是合成规模受限于有机合成技术和方法学的制约。因此,亟待发展新的合成方法和策略,实现天然产物的规模化合成(见化学的“登月计划”,Science, 2017, 356, 231)。四川大学秦勇团队近期在天然产物集群式高效合成研究中取得重要进展,完成了33个分属于四个不同家族的单萜吲哚生物碱的高效集群式合成,研究结果发表在Cell·Chem杂志(A radical cascade enabling collective syntheses of natural products, 基于自由基串联反应的天然产物集群式合成, http://www.cell.com/chem/fulltext/S2451-9294(17)30173-0, June 8, 2017 online,)。同期Chem杂志还对该成果进行了导读性的评述(http://www.cell.com/chem/fulltext/S2451-9294(17)30233-4)。

单萜吲哚生物碱结构复杂多样、分布广泛、数量大、生理活性显著,其中的利血平、长春花碱等一直作为临床药物使用,其合成是药物化学和合成化学研究领域的热点。秦勇教授团队创新性地发展了在可见光催化条件下,通过去质子化和氧化将苯胺的N-H官能基转化为氮自由基,实现了该缺电子的氮自由基分子内地加成到富电性的烯胺的β碳原子上,并进一步引发分子内/分子内、分子内/分子间和分子内/分子间/分子内的三种类型的自由基串联反应,一锅多步地高效合成了白坚木型(Type I)、四氢咔波啉型(Type II)和柯楠因型(Type III)三种官能化的手性单萜吲哚生物碱骨架(图1)。其主要创新性在于:1) 发明了一种无需对氮原子进行衍生而直接从酰胺官能基在温和条件下生成氮自由基的新方法;2) 巧妙利用氮自由基的缺电子特性,反转了传统理论上认为不能发生的两个原本带负电性的苯胺氮原子和烯胺β碳原子间的反应性,发展了新的手性吲哚啉的合成方法;3) 实现了在通常情况下难以控制的自由基串联反应中的官能团选择性、区域选择性和立体选择性的精准控制,反应条件温和,并且反应可以放大到10克以上的规模。该研究以以上自由基串联反应为关键步骤,实现了单萜吲哚生物碱的高效集群式合成,为通过全合成规模化制备结构差异的天然产物库提供了良好的范例。

该项研究得到国家自然科学基金重点项目及面上项目(21132006,21572140)等的资助。

秦勇成果图.jpg

图1. 基于自由基串联反应的天然产物集群式合成示意图

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