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我国学者在手性纳米粒子DNA精准剪切方向上取得重要进展
2018年07月26日    作者: 康强,黄宝晟,陈拥军    发布 : 化学科学部

限制性内切酶可以识别特定的脱氧核苷酸序列,并对DNA特定部位的两个脱氧核糖核苷酸之间的磷酸二酯键进行切割,被认为是自然界最精细的生物酶,是分子克隆技术的基石。近日,江南大学匡华教授研究团队率先发现了手性纳米粒子的DNA特异性剪切效应,并实现了细胞与活体内靶标DNA的精确剪切。相关成果以“Site-Selective Photoinduced Cleavage and Profiling of DNA by Chiral Semiconductor Nanoparticles”(光诱导手性半导体纳米粒子对DNA位点选择性剪切)为题于7月20日在线发表在Nature Chemistry(《自然·化学》)上。论文链接:https://doi.org/10.1038/s41557-018-0083-y

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图1 (a)L/D型半胱氨酸(Cys)修饰的碲化镉(CdTe)纳米粒子;(b)四种核苷酸碱基在切角四面体碲化镉纳米粒子表面的选择性吸附位点;(c-d)偏振光照射下碲化镉纳米粒子对含有GATATC位点的三文鱼DNA(1839bp)特异性剪切

该团队利用手性配体L/D型半胱氨酸控制碲化镉量子点的尺寸和形貌,得到了尺寸4.5nm、切角四面体构型的手性碲化镉纳米粒子。该手性纳米粒子可特异性识别并结合双链DNA中的GATATC片段,并在光的激发下,产生羟基自由基,使T碱基与A碱基之间的磷酸二酯键发生断键,导致双链DNA中GAT^ATC位点的特异性剪切(图1a)。有趣的是,该剪切性能与天然限制性酶类似,不但具有长度限制性(只对含有靶位点的90bp以上的双链DNA进行剪切),而且具有底物构象限制性(不剪切DNA的5’或3’末端处的GAT^ATC位点)。

量子化学计算发现,A和T碱基偏好于吸附在离切角四面体中心最近的边缘,而G和C碱基偏好于吸附在离切角四面体晶面最近的拐角处。当序列中存在ATAT碱基序列时,底物DNA能够吸附于粒子的边缘,而G和C碱基则吸附在粒子的两侧角,使得粒子恰好进入GATATC“口袋”,从而使得这种特殊构型的纳米粒子特异性识别DNA的GATATC位点;随着靶位点与粒子的结合,使得T^A之间的化学键拉长而弱化,在光的激发下,结合口袋中局域高浓度的羟基自由基,进攻GAT^ATC位点的磷酸二酯键,实现了底物DNA的特异性剪切(图1b-d)。

研究诠释了手性纳米粒子的形貌与催化反应选择性之间的关系,实现了手性无机纳米粒子的精细光剪切效应。与天然核酸内切酶相比,该人工仿生体系的DNA剪切效应不受温度、盐浓度的限制,这为人工仿生材料应用于基因编辑及分析开辟了新的道路,可以帮助人们更好地理解复杂生命体系中的精确识别与协调配合机制。

中科院山西煤化所温晓东研究团队对光剪切体系的能量变化进行了密度泛函计算,巴西圣卡洛斯联邦大学Andre F. de Mour教授团队构建了粗粒化模型,对反应体系的自由能进行了计算,美国密歇根大学Kotov教授对半导体量子点的设计提出了建设性的意见。

上述研究工作得到国家自然科学基金委优秀青年基金项目(21522102)与重点项目(21631005)的资助。

化学科学部:康强,黄宝晟,陈拥军

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