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我国科学家发现表观遗传组蛋白去乙酰化酶SIRT6的首个变构激动剂
2018年11月04日    作者: 张艳,胡海宇,陈拥军    发布 : 化学科学部

在国家自然科学基金委重大研究计划项目“生物大分子动态修饰与化学干预” (91753117)、优秀青年基金(81322046)、面上项目(31671459)、创新群体项目(81721004)以及科技部973等的经费资助下,上海交通大学医学院张健课题组与陈国强课题组合作,发现了SIRT6的首个变构激动剂MDL-800,并初步证实了SIRT6激动剂可以通过阻断细胞周期来抑制肝癌增殖,为SIRT6作为新靶标的确认提供了证据,也为该靶标药物开发提供了优质的先导化合物基础。相关论文以Identification of a cellularly active SIRT6 allosteric activator(细胞活性SIRT6变构激动剂的发现)为题,2018年10月29日在Nature Chemical Biology(《自然-化学生物学》)在线发表,论文链接:https://www.nature.com/articles/s41589-018-0150-0,DOI: 10.1038/s41589-018-0150-0。

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图: SIRT6激动剂MDL-800和MDL-801

生物大分子修饰是生命稳态维持的重要机制,其中表观遗传组蛋白乙酰化被发现是和机体生理功能及病理表征联系最为紧密的修饰化之一。SIRT6是组蛋白去乙酰化酶家族中的一个成员,主要对组蛋白H3K9Ac和H3K56Ac进行去乙酰化。SIRT6自其功能开始被揭示起就一直是人类衰老、代谢等生理机制及肥胖、糖尿病、炎症、肿瘤等病理过程研究的明星分子。然而作为靶标来讲,不同于大部分蛋白需要抑制剂,SIRT6作为表观遗传组蛋白去乙酰化酶一直期待能有激动剂突破,来为延缓衰老、治疗糖脂代谢类疾病及抗肿瘤的研究提供新思路。然而,此前尚未有可用于靶标功能研究和验证的SIRT6小分子激动剂报道。

在研究中,他们通过课题组发展的工具发现SIRT6一个潜在变构位点,继而在此位点上筛选并系统优化获得SIRT6激动剂MDL-800和MDL-801。MDL-800和MDL-801通过结合在底物位点背面的变构位点,增强底物活性及催化效率来激动SIRT6对组蛋白H3K9和H3K56的去乙酰化,且对HDAC家族中其他成员无明显活性,也对SIRT6的长链酰化和ADP核糖转移酶活性无影响,是一个SIRT6特异性激动剂。结构生物学结合突变实验及生物物理方法证实MDL-800和MDL-801作用于SIRT6上的一个全新变构位点,并进一步确证了MDL-800是通过变构方式激活SIRT6去乙酰化酶活性而不影响SIRT6去长链酰化和ADP核糖转移酶活性。

进而,该研究利用MDL-800对SIRT6在肿瘤中潜在的靶标作用进行了药理学验证。MDL-800可以在肝癌细胞内特异性激活SIRT6组蛋白去乙酰化活性,下调H3K9Ac和H3K56Ac,阻断细胞周期阻滞从而抑制肝癌细胞增殖。特别值得一提的是,肝癌移植瘤动物及其敲除模型的实验发现MDL-800具有良好的在体特异性抑制肿瘤生长的效果。

总的来说,SIRT6激动剂MDL-800研究发现激活SIRT6去乙酰化酶活性可作为肝癌治疗的一种有效手段。MDL-800作为首个具有功能活性的SIRT6小分子激动剂,也可用于研究SIRT6去乙酰化酶活性在人体其他生理和病理过程中的广泛作用,为SIRT6在延缓衰老、抗炎、治疗糖脂代谢等疾病治疗提供新的思路。

化学科学部:张艳,胡海宇,陈拥军

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