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我国学者在放射性分子影像用于揭示细胞焦亡的抗肿瘤免疫功能方面取得重要进展
2020年03月20日    作者: 庄乾坤 张 艳 陈拥军    发布 : 化学科学部

在国家自然科学基金项目(批准号U1867209、21778003、81788104)等资助下,北京大学刘志博课题组与北京生命科学研究所邵峰实验室合作通过新型生物正交体系首次揭示细胞焦亡的抗肿瘤免疫功能。研究成果以“A bioorthogonal system reveals antitumour immune function of pyroptosis”(一个生物正交体系揭示了细胞焦亡的抗肿瘤免疫功能)为题,于2020年3月11日在线发表于Nature,论文链接为:https://www.nature.com/articles/s41586-020-2079-1

肿瘤免疫在癌症治疗中发挥着愈加重要的作用,但其作用位置、引发机制及作用蛋白的相互关系错综复杂。因此,实现“在且仅在”肿瘤上进行目标蛋白的功能调控,是对目标蛋白在肿瘤免疫过程中进行表型-功能-机理研究的有力工具和必要条件。刘志博课题组结合B-10可吸收热中子产生α离子的物理特性,将硼氨酸用于放射性分子影像引导的硼中子俘获治疗(BNCT)。利用硼氨酸上的三氟化硼基团可直接用于硅烷的脱除反应,进而赋予18F-硼氨酸探针激活的功能(Probing-to-Perturbing),并在细胞以及活体水平上构建了硼氨酸介导的生物正交剪切系统。结合北京大学自产的Zr-89放射性核素及PET分子影像,实验发现18F-硼氨酸主要在肿瘤和肾脏富集,而Zr-89标记的蛋白载体和抗体前药主要在肿瘤和肝脏富集(图1 A),两者仅在肿瘤处相遇,从而实现了“在且仅在”肿瘤内的定点蛋白调控及药物释放。该系统具有普适性,对于需要在肿瘤细胞内选择性释放的蛋白更具优势,而Gasdermin蛋白就是一个范例。通过与邵峰实验室合作,将该“双靶向”生物正交系统应用到Gasdermin蛋白调控及药物释放研究中,实现了肿瘤上原位可控性地激活细胞焦亡,从而对肿瘤进行了清除(图1 B)。

该研究工作一方面展现了放射性分子影像导航的“双靶向”生物正交剪切系统效率高、肿瘤靶向性好的优势,同时该研究也展现了将分子探针改造为激活剂(Probing- to-Perturbing)在体内可控释放上的巨大潜力,为蛋白偶联药物等前药及载药体系的发展提供了新方向。

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图1.  A. PET-CT分子影像在活体内示踪“双靶向”生物正交剪切系统。B. 硼氨酸介导的生物正交剪切系统可在肿瘤内选择性释放Gasdermin焦亡蛋白,在动物模型上显著抑制肿瘤生长。

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