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我国学者在植物天然产物化学生物学领域取得系列进展
2020年06月19日    作者: 张艳 邢曦雯 陈拥军    发布 : 化学科学部

在国家自然科学基金(21625201,91853202,21661140001, 21961142010,21521003)的资助下, 北京大学雷晓光课题组与中国医学科学院药物研究所戴均贵、中国中医科学院黄璐琦等课题组合作,在解析全新的植物来源天然产物的生物合成途径、发现新颖酶学催化机制等方面取得重大科研发现。相关研究以“天然产物生物合成中黄素腺嘌呤二核苷酸依赖的酶催化分子间[4+2]环加成反应(FAD-dependent enzyme-catalysed intermolecular [4+2] cycloaddition in natural product biosynthesis)”为题,于2020年5月26号在线发表在《自然?化学》( Nature Chemistry) (DOI: 10.1038/s41557-020-0467-7)杂志上。论文链接:https://doi.org/10.1038/s41557-020-0467-7

自然界中种类繁多、形态各异的植物产生了大量结构复杂多样的天然产物分子。这些天然产物既可以作为内源性小分子参与植物重要生理活动,例如调控植物自身的生长发育、抵御病虫害,同时也是一些治疗人类重大疾病的创新药物分子的重要来源。因此,开展植物天然产物的化学生物学研究对于揭示天然产物生物合成途径、阐明内源性生物作用机制、以及开发创新药物治疗人类重大疾病具有重要的意义。

该项研究解析了传统中药桑白皮中的活性天然产物生物合成关键步骤,报道了自然界中存在的首例催化分子间Diels-Alder反应的单功能酶(MaDA),为多年来存在的一个重要科学争论:“自然界中是否有真正意义的分子间Diels-Alder反应酶”画上了句号。在该研究工作中他们首次提出了基于“天然产物生物合成中间体分子探针”的靶点发现化学生物学研究策略,为解析植物天然产物生物合成途径提供了新的研究思路。通过解析MaDA的晶体结构,初步阐明了底物和蛋白相互作用的机制,证明了MaDA具有很好的底物宽泛性,利用MaDA实现了多种D-A类型天然产物的酶法合成。该酶法合成展现出普通化学方法难以实现的高效性与立体化学专一性,体现了MaDA在生物催化中的优势和特点,为发展酶催化合成方法用于高效制备结构多样的功能有机分子开辟了新的研究方向。

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图1. MaMO酶催化分子间Diels-Alder环加成

雷晓光课题组长期致力于天然产物合成与化学生物学研究,聚焦植物来源天然产物独特的生物活性机制,开发有效的化学合成与生物合成策略,开展天然产物创新药物研究。此前,该课题组与中国科学院遗传与发育生物学研究所周俭民课题组合作,报道了十字花科植物通过产生异硫氰酸酯类小分子天然产物Sulforaphane(SFN)特异性抑制植物病原菌III型分泌系统,从而达到“不战而屈人之兵”的有效抗菌策略(Cell Host&Microbe202027,601-613)。该研究发现了植物内源天然产物在植物与微生物相互作用中所扮演的重要角色,揭示了新颖的生物作用机制,为植物保护提供了新的研究思路。

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图2. SFN抑制III型分泌系统表达的分子机制简图

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