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我国学者在新冠疫苗颗粒化乳液佐剂研究领域取得进展
2020年09月04日    作者: 杨晓伟 温赛 朱旺喜 陈拥军    发布 : 化学科学部

在国家自然科学基金项目(批准号:21821005、21908229)资助下,中国科学院过程工程研究所马光辉研究员、夏宇飞副研究员团队联合中国科学院微生物研究所严景华研究员以及中国科学院北京生命科学研究院戴连攀副研究员,利用自主创新的颗粒化乳液技术构建了用铝佐剂凝胶颗粒稳定的Pickering乳液(颗粒化乳液),并在COVID-19重组疫苗中取得了显著优于商品化铝佐剂的免疫应答效果。相关研究成果以“颗粒化铝佐剂Pickering乳液作为高效新冠疫苗佐剂(Particulate Alum via Pickering Emulsion for the Enhanced COVID-19 Vaccine Adjuvant)”为题,于8月31日在线发表于《先进材料》(Advanced Materials)刊物上,论文链接:https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/adma.202004210。颗粒化乳液用于疫苗递送(兼具佐剂功能)是过程工程研究所团队提出的模拟病原体的仿生设计,对提升抗原的体液和细胞免疫效果具有通用性,并在2014年申请国内外专利,并已获得了中国发明专利授权(ZL201410272743.4)和日本专利授权(JP6434995)

为应对突发疫情,基于现有原料设计安全、高效、具有强化免疫效果的疫苗佐剂是一种理想的解决策略。目前,铝佐剂仍是我国唯一批准使用的疫苗佐剂。但是,由于铝佐剂难以进入细胞以参与抗原的加工和递呈过程,导致其细胞免疫增强效果较差,无法对机体产生综合性的保护,很难满足日益增加的疫苗佐剂需求。

为解决上述难题,研究团队通过将商品化铝佐剂处理成凝胶颗粒后,使该凝胶颗粒在油水界面排布的方式构建了颗粒化乳液(PAPE),该颗粒化乳液具有和病原体类似的表面粗糙结构,并具备更高的细胞亲和性,有利于免疫细胞的高效内吞;其表面正电荷可以诱导“溶酶体逃逸”引发抗原的细胞质递送和交叉递呈,进而协同提升疫苗的体液和细胞免疫应答效果,有望为新冠疫苗佐剂研究提供安全、高效的新策略(图1a):首先,制备的颗粒化乳液可可使铝佐剂颗粒在油水界面排列,不仅提升了其比表面积,而且增加了疏水性,由此提升了与同为脂类分子的细胞膜的亲和性。其次,颗粒化乳液粗糙的表面有利于树突状细胞(DC)的微管着床,进而促进了颗粒化乳液的细胞内吞(图1b)。在进入溶酶体后,颗粒化乳液表面的正电性可诱导质子海绵效应,导致大量的H离子内流,胀裂溶酶体,实现了被递送抗原的溶酶体逃逸(图c)。在COVID-19重组疫苗的小鼠免疫实验中,与商品化铝佐剂相比,颗粒化乳液显著提升了抗原特异性抗体IgG的血清滴度以及分泌IFN-γ的T细胞在脾细胞中的占比(图d-e),大大强化了新冠疫苗的体液免疫和细胞免疫应答。与此同时,颗粒化乳液的制备原料均为临床批准材料,在注射部位炎症、主要脏器组织切片以及血清生化指标检测中均展现良好的生物安全性。而且,柔软的铝佐剂凝胶颗粒可以更好地稳定乳液,具备很好的室温储存稳定性。该研究采用三种不同的商品化铝佐剂制备颗粒化乳液,均得到了显著提升的细胞免疫和体液免疫效果,展示了颗粒化乳液技术在构建安全高效疫苗剂型通用性平台技术方面的潜力。

上述研究是基于中科院过程工程所生化工程国家重点实验室开发的颗粒化乳液技术,经过多年的系统研究,发现了颗粒化乳液的仿生疫苗递送新机制,并构建了一系列疫苗新剂型,相关工作相继发表于Chinese Journal of Chemistry(2020,38,911)、高分子学报(2020,51, 125)、Nature Materials(2018, 17, 187)、Advanced Materials (2018, 30, 1801067;2019, 31, 1801159)、ACS Nano (2019, 13, 13809)等期刊上,部分工作正在积极地展开临床前研究。

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图1(a)用铝佐剂凝胶颗粒稳定的颗粒化乳液(PAPE)设计思想;(b-e)PAPE强化COVID-19疫苗的体液免疫和细胞免疫应答:(b)促进细胞内吞;(c)诱导溶酶体逃逸;(d)血清重组蛋白抗原特异性抗体IgG的滴度显著优于商品化铝佐剂;(e)大大提升了脾细胞中IFN-γT细胞的活化。

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